BRCA突变乳腺癌
BRCA基因检测
奥拉帕利OlympiA研究
TNBC精准诊疗
HR+/HER2-乳腺癌精准诊疗
访谈关键词
2025医保目录更新专访
乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一，其中约5%-10%属于遗传性乳腺癌，胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）基因突变是主要的遗传易感因素[1]。近年来，随着乳腺癌精准诊疗的快速发展，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在gBRCA突变乳腺癌中展现出卓越疗效。奥拉帕利作为首个在gBRCA突变HER2阴性早期高危乳腺癌中实现无浸润性疾病生存（iDFS）和总生存（OS）双重获益的PARP抑制剂，其循证价值已在OlympiA研究中得到充分证实。2024年12月，奥拉帕利早期乳腺癌辅助治疗适应证正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，并已纳入《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录（2025年）》。这一里程碑事件将进一步推动BRCA基因检测和PARP抑制剂在临床应用中的普及，标志着早期乳腺癌精准诊疗迈入全新阶段。
中国医学论坛报社特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授、浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授围绕BRCA突变乳腺癌、BRCA基因检测、奥拉帕利OlympiA研究、TNBC精准诊疗、HR+/HER2-乳腺癌精准诊疗等热点话题展开深入探讨。
专家访谈
一、BRCA1/2基因是乳腺癌中较为常见的遗传易感基因，与乳腺癌的发生和发展密切相关。能否请您结合流行病学与临床特征，谈谈gBRCA1/2突变乳腺癌的主要特点？
陈益定 教授
浙江大学医学院附属第二医院
BRCA1/2是乳腺癌中非常重要的遗传易感基因。研究显示，大约有5%~20%的乳腺癌患者属于遗传性乳腺癌，绝大多数和BRCA突变有关[1]。中国大样本研究提示振兴资本，在散发性乳腺癌中，BRCA突变概率约5%~6%，其中BRCA1突变比例约为2%~3%[2]。在三阴性乳腺癌中，BRCA突变比例为10%~12%[3]。而在HR+/HER2-亚型患者中接近5%[4]，尽管比例相对较低，但是这一亚型的整体占比大，也占乳腺癌人群的70%[5]。所以它的临床意义不容忽视，特别是对年轻、有家族史的患者尤为重要。
从患病风险来看，BRCA基因突变的女性，乳腺癌患病的风险也是明显升高，可以达到普通人群的十几倍[6,7]。中国人群随访数据显示，BRCA1/2基因突变携带者80岁前的累积发病风险接近30%~40%[8]。这类患者往往发病更早，肿瘤的分级也更高，生物学行为也更具有侵袭性[9]。同时BRCA1/2基因突变患者对侧乳腺癌的发生风险也显著增加[10]。多项研究也显示，携带BRCA突变的患者预后有更差的趋势，复发风险会更高。
对于gBRCA突变的患者，过去缺乏针对性很强的精准治疗手段。奥拉帕利已经获批用于BRCA突变早期高危乳腺癌的辅助治疗，实现了精准辅助治疗的突破。PARP抑制剂作为针对BRCA突变患者的靶向治疗药物，为这类病人带来一个全新的治疗选择[11]。
二、OlympiA研究证实了奥拉帕利在gBRCA突变早期高危HER2阴性乳腺癌辅助治疗中的显著获益。能否请您分享一下这项研究的关键性数据和临床应用现状？
袁芃 教授
中国医学科学院肿瘤医院振兴资本
奥拉帕利对于携带BRCA基因突变的HER2阴性早期高危乳腺癌辅助治疗有重要的里程碑意义。OlympiA研究共纳入1836例HER2阴性、携带胚系BRCA1/2突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者。在完成新辅助或辅助治疗以及局部治疗后，按1:1比例随机分配接受奥拉帕利或安慰剂治疗。
2024年SABCS大会上公布的最新6.1年中位随访数据显示[11]，总体人群中奥拉帕利组6年IDFS率达到了79.6%，绝对获益达到9.4%，浸润性疾病复发或死亡风险下降了35%。6年OS率达到了87.5%，绝对获益4.4%，死亡风险下降了28%。亚组分析显示，奥拉帕利在受体阳性与三阴性乳腺癌亚组中均展示出稳定且一致的获益。安全性上，长期随访期间未出现新的安全信号，且奥拉帕利组新发原发恶性肿瘤更少，超过90%的患者6年能完成治疗，未因不良事件停药。
陈益定 教授
浙江大学医学院附属第二医院
在PARP抑制剂的临床应用当中，我们仍面临一些现实障碍，比如说我们医生对BRCA检测的重视程度还有提升空间，临床的BRCA基因突变检测覆盖率并不高，导致不少潜在的获益患者没有被及时识别出来，所以在一定程度上限制了PARP抑制剂的规范化应用。
随着奥拉帕利在国内获批用于gBRCA突变的HER2-早期高风险乳腺癌，而且被纳入医保，可及性的提升会让我们更多的患者真正从这个循证明确的方案当中获益，也将推动BRCA基因的检测和风险分层在临床当中的进一步应用，进一步使早期HER2阴性乳腺癌整体的治疗更加精准和完善。
三、随着奥拉帕利乳腺癌适应证已纳入最新版国家医保目录，gBRCA检测在早期乳腺癌治疗路径中的重要性进一步的凸显，能否请您谈一谈目前我国gBRCA突变检测的临床应用现状如何？哪些人群应该优先进行检测，检测时机应当如何把握以最大化指导治疗决策？
袁芃 教授
中国医学科学院肿瘤医院
目前我国早期乳腺癌患者的gBRCA基因检测已逐步规范，但是检测率偏低、时机滞后、报告解读能力不足仍然是主要的问题。
2025年版的《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识》[12]指出，以下人群应优先进行检测，包括：50岁及以下的乳腺癌患者；所有的三阴性乳腺癌患者；男性乳腺癌患者；家族中已知有BRCA致病突变的人员；患有第二原发乳腺癌的患者；以及任何发病年龄，但直系亲属中有50岁以前患乳腺癌或卵巢癌，或患有男性乳腺癌、卵巢癌、中高危转移性前列腺癌、胰腺癌，或者两个以上旁系亲属患有乳腺癌、卵巢癌、转移性或中高危前列腺癌、胰腺癌的患者。
检测时机对治疗决策也很关键，共识建议只要符合上述任何一个条件，确诊后应尽快检测，以指导个体化治疗。
未来我们应该推进检测流程标准化，提升报告解读能力，加强遗传咨询团队的建设，以系统性提高基因检测在早期高危乳腺癌患者精准治疗中的应用价值。
四、对于gBRCA1/2突变的早期高危TNBC患者，能否请您结合最新循证依据与临床经验，谈谈如何在这类患者中实现更精准的治疗选择？
陈益定 教授
浙江大学医学院附属第二医院
在HER2阴性早期乳腺癌中，三阴性乳腺癌一直是预后较差的一类，其中有10%~22%的患者携带gBRCA基因突变，属于典型的高危人群。此类患者治疗方案比较有限，而奥拉帕利为这类患者提供了新的治疗选择。也因此，目前国内外指南已将奥拉帕利列为gBRCA突变三阴性乳腺癌患者推荐的辅助强化治疗方案。
而在临床实践当中，针对BRCA突变的三阴性乳腺癌患者，如何权衡卡培他滨和奥拉帕利也是目前讨论比较多的一个问题。虽然大家知道CREATE-X研究[13]已经证实卡培他滨在三阴性乳腺癌新辅助化疗后未达到pCR患者的强化治疗中的作用，但研究并没有对携带gBRCA突变的亚群进行单独分析，所以在这一特定人群当中，真实获益仍缺乏直接的证据[14]。同时，从病理和分子亚型的角度来看，BRCA突变的三阴性乳腺癌患者往往更接近于基底样特征，提示这类人群是否能从卡培他滨治疗获益仍不明确。
所以基于目前的证据，对携带gBRCA1/2突变的早期高危三性乳腺癌患者，临床上我们更多会倾向于先选择奥拉帕利作为术后强化治疗的优先方案。
五、对于gBRCA1/2突变早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者，能否请您结合临床经验，谈谈如何在这类患者中实现更精准的治疗选择？
袁芃 教授
中国医学科学院肿瘤医院
目前基于多项研究的结果[15-16]，CDK4/6抑制剂已经成为HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者的标准辅助治疗策略。但数据表明，携带BRCA1/2突变的患者，对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗反应可能不佳[17-20]，表明基因状态可能影响这类药物的疗效，也潜在提示了基因检测对于早期高危患者的治疗决策愈发重要。
OlympiA研究结果证实了奥拉帕利对于这类患者有确切临床获益。基于此，国内外多个指南均推荐对携带BRCA基因突变的HR+/HER2-乳腺癌患者使用奥拉帕利进行辅助强化。
在2023年圣加仑国际乳腺癌大会（SGBCC）专家投票中，有近半数专家支持PARP抑制剂与CDK4/6抑制剂序贯方案。这表明 PARP抑制剂序贯CDK4/6抑制剂可能成为未来高危患者的优选治疗路径。不过，这一结论仍需经更多前瞻性研究确认。
六、展望未来，您如何看待PARP抑制剂在早期乳腺癌中的应用前景？未来还有哪些值得探索的方向？
陈益定 教授
浙江大学医学院附属第二医院
第一是联合治疗策略的优化，目前发现PARP抑制剂和免疫治疗可能存在协同作用。对于HR+/HER2-患者来讲，BRCA突变可能会影响这部分人群对CDK4/6抑制剂的敏感性，提示PARP抑制剂未来在这一人群当中可能具备进一步探索联合或者序贯使用的空间。
第二就是获益人群的进一步扩展，除了BRCA1/2以外，PALB2、RAD51等发生异常，也可能会呈现和BRCA突变类似的同源重组修复缺陷的特征，提示PARP抑制剂可能会在更广泛的同源重组修复缺陷人群当中具有潜在的一些价值。
第三个方面就是在不同的治疗阶段，奥拉帕利和其他PARP制剂在新辅助治疗当中已经有一些早期的研究结果，也显示出一定的活性。如何在围手术期治疗中更合理地应用PARP抑制剂，以及这些治疗方案怎么样去进行排序与联合，也是目前临床上需要进一步探索的重要方向。
袁芃 教授
中国医学科学院肿瘤医院
我觉得PARP抑制剂未来的研究方向是在联合策略以及应用场景拓展。
在联合策略方面，已有研究初步证实了奥拉帕利联合度伐利尤单抗的治疗潜力。也有研究在探索PARP抑制剂与其他一些通路的药物，比如ATR、WEE1或者是PI3K/AKT/mTOR等通路抑制剂的联合使用。
在应用场景拓展方面，GeparOLA等研究初步验证了奥拉帕利在新辅助治疗中的应用潜力。对于辅助治疗阶段，我们现在看到的OlympiA研究纳入都是对于期别比较高的HR+/HER-患者和三阴性乳腺癌患者，但是对于没有达到OlympiA研究入组条件的患者，能否取得获益仍有待探索。
总的来说，PARP抑制剂在早期乳腺癌领域的探索，正在推动治疗模式不断进步，使得治疗更加个体化，以患者为中心。随着更多临床证据的积累振兴资本，我们有望为患者提供疗效更好，治疗负担更小的新选择。
众合网提示：文章来自网络，不代表本站观点。
